2020年7月22日，國際著名學術期刊Cell Death & Differentiation在線發(fā)表了中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所王瑩、時玉舫研究組題為“Loss of p53 in mesenchymal stem cells promotes alteration of bone remodeling through negative regulation of osteoprotegerin”的最新研究成果。該研究首次揭示了p53通過調控osteoprotegerin（OPG）影響間充質干細胞成骨分化以及骨密度的新機制，提出了間充質干細胞參與腫瘤相關骨骼重塑的嶄新調控方式。
間充質干細胞（mesenchymal stem cells, MSCs）是存在于多種組織內的成體干細胞。因其具有多向細胞分化潛能、組織微環(huán)境塑造以及免疫調節(jié)能力，在維持組織穩(wěn)態(tài)、調控疾病進展過程中扮演了關鍵作用。作為重要的抑癌基因，p53參與調控細胞增殖、分化、代謝等多種生命過程從而深刻地影響了腫瘤的發(fā)生發(fā)展。然而近年來的研究發(fā)現(xiàn)，p53突變不僅會發(fā)生在腫瘤細胞中，在腫瘤相關間充質細胞中也普遍存在p53基因的改變。然而，p53基因影響MSCs細胞分化、微環(huán)境塑造的作用和機制尚不明確。
本課題研究人員利用p53基因缺陷小鼠、間充質干細胞p53條件性缺陷小鼠，發(fā)現(xiàn)p53缺失誘發(fā)了明顯的骨密度增加現(xiàn)象；而體內、體外實驗證明骨密度的增加與顯著增強的MSCs成骨分化能力密切相關。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，p53缺陷小鼠血漿OPG的水平明顯升高，提示p53通過調控OPG的表達影響成骨分化和骨密度。利用p53敲低和激活實驗，研究人員發(fā)現(xiàn)MSCs是OPG的主要來源之一， p53可以在轉錄水平抑制OPG的表達，而高水平的OPG亦可以抑制破骨細胞的分化。骨轉移腫瘤常常誘發(fā)骨骼重塑，為研究p53缺失與腫瘤誘發(fā)骨骼重塑的關系，作者利用臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)OPGhip53low的基因特征與前列腺癌患者不良預后相關，而前列腺癌骨轉移小鼠模型中，雄激素可以下調p53的表達，并營造高骨密度微環(huán)境。本研究的亮點是發(fā)現(xiàn)p53可以通過OPG調控間充質干細胞成骨分化繼而引發(fā)骨密度改變；而在前列腺癌骨轉移中模型中，雄激素對MSCs中p53的下調和OPG的上升是導致腫瘤相關骨密度增加的原因之一。
中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所Tania Velletri、黃寅和王瑜為共同第一作者。王瑩研究員、時玉舫研究員和羅馬第二大學Gerry Melino教授為共同通訊作者。這項工作得到了秦駿研究員的大力支持。該課題得到了科技部、國家自然科學基金委、中國科學院以及國家自然科學基金委中意國際合作等項目的資助。感謝上海營養(yǎng)與健康研究所公共技術平臺以及動物平臺的支持。（科技處）
圖注：p53通過調控OPG影響間充質干細胞成骨分化以及腫瘤相關骨骼重塑示意圖
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