2020年7月23日，國際學(xué)術(shù)期刊Circulation Research在線發(fā)表了中科院上海營養(yǎng)與健康研究所腫瘤與微環(huán)境重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室楊黃恬研究組與中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院曹楠研究組合作的題為“Downregulation of LAPTM4B Contributes to the Impairment of the Autophagic Flux via Unopposed Activation of mTORC1 Signaling during Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury”的研究論文。該研究報(bào)告了溶酶體膜蛋白LAPTM4B在心肌缺血/再灌注損傷（I/R）中的保護(hù)作用和調(diào)控機(jī)制，進(jìn)一步揭示了溶酶體在心肌損傷修復(fù)中的重要作用，并為發(fā)展心臟修復(fù)治療新策略提供了新的理論依據(jù)。
心血管疾病是當(dāng)今威脅人類健康最嚴(yán)重的疾病之一，而缺血性心肌病是其中最致命的一種。及時(shí)的進(jìn)行再灌注是挽救缺血心臟的必需步驟。然而該過程伴隨著嚴(yán)重的再灌注損傷，臨床缺乏有效的干預(yù)手段，因此發(fā)現(xiàn)新的抵抗心肌I/R損傷的機(jī)制具有重大的科學(xué)意義和臨床需求。近年研究發(fā)現(xiàn)自噬這一關(guān)鍵細(xì)胞穩(wěn)態(tài)維持系統(tǒng)在I/R損傷中扮演了重要角色。在心肌缺血階段，激活的自噬可以清除誘發(fā)心肌細(xì)胞死亡的錯(cuò)誤折疊蛋白和壞死線粒體等，從而起到心肌保護(hù)作用；而在再灌注階段自噬水平處于過度激活狀態(tài)，但形成的自噬小體清除障礙，往往對(duì)心肌造成損傷。為何自噬在I/R不同階段具有相反的作用？其調(diào)控靶點(diǎn)和機(jī)制是什么？這是領(lǐng)域內(nèi)長(zhǎng)久以來有待闡明的重要科學(xué)問題，亦是困擾自噬調(diào)控藥物臨床應(yīng)用的重要障礙。
該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)：再灌注階段心肌細(xì)胞中溶酶體的數(shù)量和功能明顯下降，導(dǎo)致自噬流被部分阻斷，心肌細(xì)胞對(duì)自噬小體的清除能力大為降低，過量自噬小體的堆積導(dǎo)致心肌細(xì)胞大量死亡；同時(shí)伴隨著溶酶體膜蛋白LAPTM4B水平的下調(diào)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：LAPTM4B對(duì)溶酶體數(shù)量和功能的維持是必須的。LAPTM4B-/-小鼠I/R心肌溶酶體數(shù)量進(jìn)一步減少、自噬小體堆積加重，心肌梗死面積加大；而LAPTM4B過表達(dá)可以逆轉(zhuǎn)心肌I/R所導(dǎo)致的這些表型，但其心肌保護(hù)作用可被溶酶體功能抑制劑取消，提示LAPTM4B可通過提升I/R中溶酶體數(shù)量和功能減少自噬小體累積，進(jìn)而發(fā)揮心肌保護(hù)作用。進(jìn)一步分析揭示LAPTM4B可通過其E3區(qū)域與mTOR蛋白結(jié)合抑制I/R所引起的mTORC1復(fù)合物激活，進(jìn)而促進(jìn)溶酶體關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子TFEB的核轉(zhuǎn)位，從而協(xié)助溶酶體功能和膜穩(wěn)定性維持，提升心肌細(xì)胞抵抗I/R損傷的能力。
綜上，該研究揭示了溶酶體膜蛋白LAPTM4B的下調(diào)可通過mTORC1/TFEB通路造成心肌I/R時(shí)自噬流受阻，心肌細(xì)胞死亡。因此，研究發(fā)現(xiàn)不僅揭示了LAPTM4B在心臟的新功能和其調(diào)控的mTORC1/TFEB通路在心肌I/R導(dǎo)致的自噬中的重要作用，并提示維持溶酶體功能是對(duì)抗心肌I/R損傷的重要一環(huán)。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所楊黃恬研究員和中山大學(xué)曹楠教授為該論文的共同通訊作者，楊黃恬研究員指導(dǎo)的博士研究生顧珊珊，現(xiàn)為曹楠教授的博士后為該研究的第一作者。該項(xiàng)研究得到了上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院魏盟教授和馬健醫(yī)師、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部周柔麗教授的大力支持，并得到了國家自然科學(xué)基金委項(xiàng)目、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃專項(xiàng)、以及廣東省珠江人才計(jì)劃的資助。（科技處）
原文鏈接：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.119.316388
圖示：LAPTM4B通過mTORC1/TFEB信號(hào)維持溶酶體功能減輕心肌I/R損傷的機(jī)制
官方微信
