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秦駿研究組發(fā)現(xiàn)協(xié)同致死PTEN缺失前列腺腫瘤的表觀遺傳基因

發(fā)布時(shí)間: 2019-01-14

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　　1月14日，國際學(xué)術(shù)期刊Journal of Clinical Investigation在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究院秦駿研究組與中科院上海生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所高棟研究組和上海交通大學(xué)仁濟(jì)醫(yī)院泌尿外科薛蔚組的合作研究論文“Chromatin remodeling ATPase BRG1 and PTEN are synthetic lethal in prostate cancer”。該研究揭示了靶向染色質(zhì)重塑復(fù)合體核心催化亞基BRG1可以有效協(xié)同致死PTEN缺失前列腺腫瘤。

　　PTEN缺失以及由此導(dǎo)致的AKT信號通路的過度激活是導(dǎo)致前列腺癌發(fā)生發(fā)展的重要原因之一。然而PTEN在患者中低表達(dá)或者失活因而無法直接靶向用藥；同時(shí)目前臨床上針對PI3K-AKT信號通路的靶向藥效果并不理想。因此本課題希望發(fā)現(xiàn)潛在的治療靶點(diǎn)實(shí)現(xiàn)對PTEN缺失前列腺癌的有效治療。鑒于PTEN缺失會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞特定表觀遺傳因子異常改變，我們通過表觀遺傳因子篩選的方法發(fā)現(xiàn)在PTEN缺失前列腺腫瘤細(xì)胞中抑制BRG1可以導(dǎo)致前列腺腫瘤細(xì)胞的協(xié)同致死。轉(zhuǎn)基因小鼠和類器官培養(yǎng)模型的結(jié)果證明PTEN缺失前列腺腫瘤細(xì)胞對于BRG1的特異性依賴。分子機(jī)制的研究揭示了PTEN缺失可以通過抑制AKT-GSK3 -FBXW7通路增強(qiáng)BRG1的蛋白穩(wěn)定性，上調(diào)BRG1的表達(dá)。在PTEN缺失前列腺腫瘤細(xì)胞中，BRG1進(jìn)而重塑染色質(zhì)構(gòu)象，開啟一系列基因的表達(dá)，造成腫瘤細(xì)胞對BRG1的高度依賴。因此使用BRG1抑制劑可以特異性抑制PTEN缺失前列腺腫瘤的進(jìn)展。

　　綜上所述，該研究闡明了PTEN和BRG1在腫瘤中發(fā)揮協(xié)同致死作用；靶向BRG1可以作為潛在治療PTEN缺失前列腺腫瘤的手段。中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究院博士研究生丁宇峰，博士后李霓和仁濟(jì)醫(yī)院的董柏君為共同第一作者。秦駿，高棟和薛蔚是該論文的共同通訊作者。該項(xiàng)研究得到了來自科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、中科院等科研項(xiàng)目的資助，同時(shí)也得到了上海營養(yǎng)與健康研究院公共技術(shù)平臺以及動(dòng)物平臺的支持。（科技處）

　　圖：靶向BRG1協(xié)同致死PTEN缺失前列腺腫瘤

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