2023年5月4日，國際學(xué)術(shù)期刊Cell Research在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所胡國宏研究組題為“SCUBE2 mediates bone metastasis of luminal breast cancer by modulating immune-suppressive osteoblastic niches”的最新研究成果，闡明了分泌蛋白SCUBE2在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移過程中的作用、機(jī)理及臨床應(yīng)用價(jià)值。
乳腺癌位列女性新發(fā)癌癥之首，發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移是造成乳腺癌高死亡率的主要原因。乳腺癌的轉(zhuǎn)移器官有骨、肝、腦、肺等，其中骨是最常見的轉(zhuǎn)移位點(diǎn)。臨床發(fā)現(xiàn)乳腺癌轉(zhuǎn)移有明顯的器官傾向性，骨轉(zhuǎn)移主要發(fā)生在雌激素受體（ER）陽性的管腔型乳腺癌（LBC）中。與其他亞型相比，LBC整體預(yù)后較好，向內(nèi)臟器官的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較低，卻極易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致這種傾向性的機(jī)制并不清晰。目前大多數(shù)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移研究基于三陰型乳腺癌模型展開，關(guān)注的是由破骨細(xì)胞介導(dǎo)的晚期溶骨性骨轉(zhuǎn)移，但相應(yīng)的藥物并未取得較好的臨床療效。報(bào)導(dǎo)的骨轉(zhuǎn)移促進(jìn)因子，如CXCR4，MMP1，IL6等，也在三陰乳腺癌中表達(dá)上調(diào)，無法解釋LBC的骨轉(zhuǎn)移傾向性。
胡國宏研究組發(fā)現(xiàn)腫瘤分泌的SCUBE2是介導(dǎo)LBC骨轉(zhuǎn)移傾向性的重要因子，可作為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的血清學(xué)標(biāo)記和骨轉(zhuǎn)移治療的新靶點(diǎn)。首先基于大規(guī)模公開臨床數(shù)據(jù)分析，篩選得到在LBC中特異性表達(dá)上調(diào)的分泌蛋白SCUBE2，并在多種小鼠模型中驗(yàn)證了SCUBE2對(duì)骨轉(zhuǎn)移的促進(jìn)功能。機(jī)制研究表明SCUBE2受到LBC細(xì)胞中特異性激活的ER信號(hào)調(diào)控，并通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞釋放SHH，激活成骨前體細(xì)胞中Hedgehog信號(hào)，從而誘導(dǎo)成骨分化。成骨細(xì)胞大量釋放COL1，通過COL1-LAIR1-SHP1軸抑制NK細(xì)胞的激活，從而解除NK細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的免疫監(jiān)視。使用FDA批準(zhǔn)的Hedgehog信號(hào)抑制劑Sonidegib可以顯著抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生。此外，研究組開發(fā)了一株SCUBE2中和抗體，該抗體可顯著阻斷SCUBE2的功能，在多個(gè)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移模型中均表現(xiàn)出良好的骨轉(zhuǎn)移治療效果。
綜上，這項(xiàng)研究闡明了SCUBE2調(diào)控乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的新機(jī)制，并支持了其在臨床診斷中的意義以及靶向SCUBE2的骨轉(zhuǎn)移治療策略。而SCUBE2在LBC中的特異表達(dá)以及其功能對(duì)成骨細(xì)胞的依賴性，解釋了LBC的骨轉(zhuǎn)移傾向性。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士后吳秋瑤為該論文的第一作者。中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所胡國宏研究員和山東大學(xué)齊魯醫(yī)院楊其峰教授為該論文的共同通訊作者。該工作得到了復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院邵志敏教授和江一舟教授，以及中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所秦駿研究員的合作支持。研究項(xiàng)目得到了科技部、國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院和上海市科委的資助，以及上海營養(yǎng)與健康研究所所級(jí)中心公共技術(shù)平臺(tái)的支持。
SCUBE2調(diào)控免疫抑制性成骨細(xì)胞及乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的功能機(jī)制圖
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