7月30日，國際著名學術期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所邱菊研究組的研究成果“Activation of DR3 signaling causes loss of ILC3s and exacerbates intestinal inflammation”。該研究報道了DR3信號通路通過調控腸道3型天然淋巴細胞（group 3 innate lymphoid cell，ILC3）從而調節(jié)腸道炎癥的新機制。
死亡受體3（DR3）和它的配體TL1A被報道在炎癥性腸病（IBD）中起到重要的調節(jié)作用。過去的研究表明，DR3/TL1A信號通路能夠通過促進Th1和Th17的免疫應答從而在炎癥性腸病中發(fā)揮致病作用。同時還有研究表明DR3/TL1A信號通路能夠維持腸道Treg細胞的穩(wěn)態(tài)水平，從而發(fā)揮免疫抑制的作用，緩解腸炎的發(fā)生。ILC3是固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分，對于腸道免疫具有重要的調節(jié)作用，且ILC3表達高水平的DR3。然而，TL1A/DR3信號通路對ILC3s的調控機制目前仍不明確。另外，TL1A/DR3信號通路是否通過調節(jié)ILC3影響腸道炎癥也沒有被報道。
該項研究利用DR3激動性抗體（ -DR3）在體內激活TL1A/DR3信號，從而研究TL1A/DR3信號對ILC3的調控作用。研究發(fā)現(xiàn)激活DR3信號會造成大腸ILC3細胞數(shù)目的減少。利用中和性抗體中和體內的GM-CSF和IL-23都能夠顯著地逆轉 -DR3引起的大腸ILC3減少。機制研究發(fā)現(xiàn)， -DR3通過活化ILC3的p38信號通路從而促進其GM-CSF的分泌。GM-CSF分泌的增加能夠進一步導致招募致炎性髓系細胞（嗜酸性粒細胞、巨噬細胞以及中性粒細胞）到腸道，髓系來源細胞的浸潤最終造成IL-23表達的增加和腸道炎癥的加重，IL-23則最終造成大腸ILC3細胞的減少。該研究利用可溶性DR3蛋白中和體內的TL1A能夠有效地緩解 -CD40以及DSS誘導的腸炎。另外， -DR3的體內處理能夠加重DSS誘導的腸炎，并且 -DR3對腸炎的加重作用并不依賴于適應性免疫系統(tǒng)。更為重要的是，在ILC3缺失的情況下， -DR3不能夠加重DSS誘導的腸炎，這表明 -DR3加重腸炎的作用依賴于ILC3。
綜上所述，TL1A/DR3可以通過激活ILC3在腸道中發(fā)揮致炎作用。 -DR3可以同時“驅逐”腸道中的ILC3，該過程依賴于GM-CSF以及髓系細胞來源的IL-23。由于ILC3在多種固有免疫腸炎中有致病作用，這種“驅逐”作用可能對持續(xù)不斷加重的腸炎和損傷有負反饋調節(jié)的意義。過去的臨床研究發(fā)現(xiàn)克羅恩氏病人的IL-22+ ILC3的百分比減少，本工作發(fā)現(xiàn)的GM-CSF/IL-23通路“驅逐”腸道中的ILC3也可能是IBD病人中IL-22+ ILC3細胞減少的機制之一。該研究對IBD的診斷、治療提供了潛在的靶點。
博士研究生李靖宇和石文麗為論文第一作者，中科院上海營養(yǎng)與健康研究所邱菊研究員為通訊作者。該研究得到了上海交通大學同仁醫(yī)院檢驗科盛慧明主任及其團隊、清華大學郭曉歡教授、佛羅里達大學周亮教授的大力幫助。該研究得到了科技部、國家自然科學基金委及中國科學院先導項目的共同資助。該研究在上海營養(yǎng)與健康研究所公共技術平臺以及動物平臺的支持下完成。（科技處）
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-019-11304-8
TL1A/DR3通過作用于ILC3調控腸道免疫
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