近日，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所楊立峰研究組和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院王琳?qǐng)F(tuán)隊(duì)在Life Metabolism雜志，合作發(fā)表了題為“Dietary sulfur amino acids restriction improves metabolic health by reducing fat mass”的研究論文，并選為該期的封面文章。該研究發(fā)現(xiàn)了小鼠含硫氨基酸（SAAs，包括甲硫氨酸和（半）胱氨酸）限制飲食，在不影響小鼠正常進(jìn)食和運(yùn)動(dòng)的前提下，通過(guò)調(diào)節(jié)全身各器官的葡萄糖，氨基酸和脂質(zhì)的時(shí)空代謝網(wǎng)絡(luò)重塑，可實(shí)現(xiàn)1周內(nèi)快速減脂減重達(dá)30%，并顯著改善胰島素敏感性。這為肥胖者實(shí)現(xiàn)“健康減肥”和糖尿病人增強(qiáng)胰島素敏感性的精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)治療，提供了理論依據(jù)和潛在的治療靶點(diǎn)。
肥胖是誘發(fā)代謝綜合征的重要危險(xiǎn)因素，目前的臨床干預(yù)手段如藥物治療、減重手術(shù)及生活方式管理可取得顯著成效，但其高昂費(fèi)用、術(shù)后安全性、長(zhǎng)期依賴(lài)及停藥后反彈等問(wèn)題，也引發(fā)公眾相關(guān)困擾。近年來(lái)廣泛研究的飲食干預(yù)策略，如間歇性禁食（IF）、生酮飲食（KDs）及特定營(yíng)養(yǎng)素限制，已被證實(shí)通過(guò)增強(qiáng)代謝信號(hào)，促進(jìn)脂肪氧化等方式對(duì)體重控制有效。然而，長(zhǎng)期禁食引發(fā)的情緒低落、認(rèn)知障礙、毛囊干細(xì)胞死亡以及長(zhǎng)期高脂肪攝入引發(fā)的血脂、胃腸道異常等問(wèn)題都難以避免。在限制特定營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入的方法中，飲食氨基酸限制已被證實(shí)是一種強(qiáng)有效的抗肥胖策略。限制支鏈氨基酸（BCAAs）的攝入量，可通過(guò)抑制mTORC1活性、促進(jìn)線粒體呼吸，從而增加能量消耗。但因BCAAs在肌肉蛋白質(zhì)合成中的重要性，其攝入限制在不同人群中的安全性和適用性仍有待考量。SAAs也因其在慢病進(jìn)展中的多方面作用，近年來(lái)備受關(guān)注。甲硫氨酸限制被發(fā)現(xiàn)在不同物種中均與壽命延長(zhǎng)、胰島素敏感性增強(qiáng)及氧化應(yīng)激減少相關(guān)，（半）胱氨酸則在氧化還原穩(wěn)態(tài)及鐵死亡（ferroptosis）等領(lǐng)域，尤其是腫瘤學(xué)中被廣泛研究。然而，甲硫氨酸與（半）胱氨酸的單獨(dú)及聯(lián)合作用對(duì)減重的調(diào)控機(jī)制仍不清楚。
本研究采用熱量相同的飲食方案，以小鼠為研究對(duì)象 ，系統(tǒng)對(duì)比了不同濃度的含硫氨基酸限制飲食（SAAR）和支鏈氨基酸限制飲食（BCAAR）對(duì)減肥相關(guān)代謝的影響。即與標(biāo)準(zhǔn)氨基酸飲食相比，去除（半）胱氨酸并將甲硫氨酸含量降低至1/6，在1周內(nèi)即可引發(fā)體重下降約30%，其中雄性小鼠的性腺白色脂肪組織重量減少了75%，雌性小鼠減少55%。而BCAAR僅顯示出輕微的體重減輕并存在性別差異。更重要的是，即使在每周SAAR飲食和標(biāo)準(zhǔn)氨基酸飲食交替干預(yù)模式下，SAAR的益處仍得以維持。在保留肌肉、心臟等重要生存器官質(zhì)量的同時(shí)，小鼠正?；顒?dòng)和食欲也完全不受影響，而胰島素的敏感性顯著性增強(qiáng)。
為了進(jìn)一步研究SAAR減脂減重的調(diào)控機(jī)制，研究人員利用糖、氨基酸和脂質(zhì)的不同種類(lèi)穩(wěn)定同位素示蹤，分別在生理?xiàng)l件和肥胖模型小鼠中，追蹤體內(nèi)各個(gè)器官的代謝變化：在進(jìn)食期間，SAAR增加了葡萄糖攝取和三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）在各器官中的代謝流量，以保證小鼠的正常生命活動(dòng)。同時(shí)抑制了白色脂肪組織（WAT）和肝臟中的脂質(zhì)從頭合成，導(dǎo)致小鼠脂肪來(lái)源受阻；在禁食期間，SAAR動(dòng)員全身脂肪庫(kù)，增強(qiáng)脂肪降解，產(chǎn)生大量游離脂肪酸并增強(qiáng)β氧化進(jìn)行供能。由此，SAAR通過(guò)對(duì)糖、氨基酸和脂質(zhì)的系統(tǒng)性時(shí)空代謝重塑，實(shí)現(xiàn)了小鼠的健康減脂減重，并顯著增強(qiáng)胰島素敏感性。
此外，研究團(tuán)隊(duì)為了探明SAAR的減重效應(yīng)是由甲硫氨酸和/或（半）胱氨酸主導(dǎo)，對(duì)小鼠回補(bǔ)了各類(lèi)含硫氨基酸相關(guān)代謝物，如葉酸類(lèi)物質(zhì)、S-腺苷甲硫氨酸、甜菜堿、N-乙酰-D-半胱氨酸、谷胱甘肽、H?S、輔酶A和?；撬幔茨芑謴?fù)體重和脂肪含量；而只有補(bǔ)充（半）胱氨酸或N-乙酰-L-半胱氨酸才可完全逆轉(zhuǎn)SAAR引發(fā)的減重效應(yīng)，恢復(fù)脂肪細(xì)胞大小并消除脂肪流失。這表明甲硫氨酸產(chǎn)生的（半）胱氨酸或者來(lái)自食物中的（半）胱氨酸才是調(diào)控減脂減重的關(guān)鍵代謝物。接著通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)添加不同濃度的（半）胱氨酸孵育脂肪細(xì)胞，進(jìn)一步驗(yàn)證了（半）胱氨酸缺失，將直接抑制脂肪細(xì)胞的脂質(zhì)合成，且該效應(yīng)獨(dú)立于鐵死亡和氧化還原穩(wěn)態(tài)。
最后研究團(tuán)隊(duì)將以上結(jié)果拓展到臨床糖尿病探究中，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者血漿中的（半）胱氨酸水平與體重指數(shù)和總甘油三酯水平呈現(xiàn)出顯著的正相關(guān)，進(jìn)一步凸顯出（半）胱氨酸是肥胖癥的潛在調(diào)節(jié)因子。
綜上，本研究揭示了SAAR飲食在不影響食欲和運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下通過(guò)調(diào)節(jié)全身葡萄糖，氨基酸和脂質(zhì)代謝的平衡，實(shí)現(xiàn)快速減重，從而改善代謝健康（圖1），這與近期Nature?期刊Evgeny Nudler團(tuán)隊(duì)和Nature Metabolism期刊上Vishwa Deep Dixit團(tuán)隊(duì)的報(bào)道結(jié)果遙相呼應(yīng)，為解決肥胖問(wèn)題的精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)提供了新的思路和治療靶點(diǎn)。然而SAAs限制對(duì)人類(lèi)健康的益處或潛在的危害尚未得到完全挖掘，仍需要更多研究驗(yàn)證其分子機(jī)制并挖掘其在臨床上的潛在應(yīng)用價(jià)值。
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所楊立峰研究員、陶用珍副研究員和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院王琳研究員為本論文的共同通訊作者。中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士研究生辛晨浩、蔡明成、賈千禧為本論文的共同第一作者。本研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院非營(yíng)利性中央研究院基金、國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室專(zhuān)項(xiàng)資金、北京市自然科學(xué)基金的資助。同時(shí)也得到了上海長(zhǎng)征醫(yī)院李圣賢主任，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所陳雁研究員、丁秋蓉研究員、周章森研究員以及所級(jí)公共技術(shù)中心的幫助和支持。
文章鏈接：
https://doi.org/10.1093/lifemeta/loaf009
圖1：SAAR飲食對(duì)小鼠體重及碳水化合物-脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的影響
圖2：被選為當(dāng)期封面文章
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