2021年1月14日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cancer Cell在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所胡國(guó)宏研究組題為“Cathepsin C Promotes Breast Cancer Lung Metastasis by Modulating Neutrophil Infiltration and Neutrophil Extracellular Trap Formation”的最新研究成果，闡明了組織蛋白酶C（CTSC）在乳腺癌肺轉(zhuǎn)移過程中的作用、機(jī)理及臨床意義。
在全球范圍內(nèi)，乳腺癌是女性中發(fā)病率最高的惡性腫瘤，同時(shí)也是致死率最高的惡性腫瘤類型之一。在包括乳腺癌在內(nèi)的眾多腫瘤類型中，轉(zhuǎn)移是造成病人死亡的主要誘因，90%腫瘤病人的死亡是癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的。研究組2017在Nature Cell Biology上發(fā)表的研究成果表明，中性粒細(xì)胞在乳腺癌肺轉(zhuǎn)移微環(huán)境中發(fā)揮重要作用，但其具體調(diào)控機(jī)制尚未清晰，這極大地阻礙了相關(guān)治療策略的開發(fā)和應(yīng)用。
研究生肖炎森、李佳濤、叢敏、何大灑等在胡國(guó)宏研究員的指導(dǎo)下，發(fā)現(xiàn)腫瘤分泌的CTSC可以作為乳腺癌肺轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)血清學(xué)標(biāo)記和治療乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的新靶點(diǎn)。機(jī)制研究表明CTSC通過調(diào)控轉(zhuǎn)移微環(huán)境中中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)和中性粒細(xì)胞胞外陷阱（NETs）的形成，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。腫瘤分泌的CTSC通過酶切激活中性粒細(xì)胞膜定位PR3促進(jìn)中性粒細(xì)胞中IL-1β的成熟和釋放，從而上調(diào)中性粒細(xì)胞NF-κB信號(hào)通路和IL-6、CCL3等細(xì)胞因子的分泌，進(jìn)而增加肺轉(zhuǎn)移微環(huán)境中中性粒細(xì)胞的累積。同時(shí)，腫瘤分泌的CTSC通過PR3-IL-1β-p38/MAPK上調(diào)中性粒細(xì)胞ROS水平，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞產(chǎn)生中NETs進(jìn)而降解肺轉(zhuǎn)移微環(huán)境中抗腫瘤因子TSP-1。對(duì)自發(fā)肺轉(zhuǎn)移的原位移植模型小鼠施用特異性抑制CTSC的臨床二期小分子化合物AZD7986后，顯著抑制乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生。
綜上，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了CTSC是乳腺癌肺轉(zhuǎn)移中具有標(biāo)記作用和功能的分子，充分說明了微環(huán)境對(duì)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的重要調(diào)控作用，為治療乳腺癌病人的肺轉(zhuǎn)移提供了新的理論基礎(chǔ)。
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所胡國(guó)宏研究員為該論文通訊作者，博士研究生肖炎森為第一作者。該工作得到了山東大學(xué)齊魯醫(yī)院楊其峰教授、上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院楊慶誠教授、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院高強(qiáng)教授、上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院王紅霞教授、中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所肖意傳和錢友存研究員的合作支持。此課題研究得到了科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、中國(guó)科學(xué)院和上海市科委的資助。（科技處）
CTSC調(diào)控中性粒細(xì)胞及乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的功能機(jī)制模式及卡通示意圖
原文鏈接：https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(20)30660-7
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