7月25日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所陳雁研究組在國際學(xué)術(shù)期刊Molecular and Cellular Endocrinology在線發(fā)表了題為“PAQR9 regulates glucose homeostasis in diabetic mice and modulates insulin secretion in β cells in vitro under stress conditions”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)孕酮和脂聯(lián)素受體PAQR9在糖尿病小鼠的葡萄糖穩(wěn)態(tài)中具有調(diào)節(jié)作用，還可以減少脂肪肝的形成和脂肪堆積。該工作表明PAQR9有望成為非酒精性脂肪肝病和糖尿病的潛在治療靶點(diǎn)。
近年來陳雁研究組發(fā)現(xiàn)PAQR9通過與BAG6的DUF3538結(jié)構(gòu)域相互作用參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)量控制(You et al., 2020)。此外，PAQR9能通過調(diào)節(jié)肝臟細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子PPARα的穩(wěn)定性，參與饑餓誘導(dǎo)肝臟酮體生成和脂肪酸氧化(Lin et al., 2021)。然而，PAQR9如何影響葡萄糖穩(wěn)態(tài)目前尚不清楚。
為了探究PAQR9在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中的作用，研究人員對(duì)全身敲除Paqr9的小鼠及其對(duì)照組注射鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)1型糖尿病小鼠模型，并用HFD喂養(yǎng)聯(lián)合STZ注射誘導(dǎo)2型糖尿病小鼠模型。研究結(jié)果表明，Paqr9缺失改善了兩種糖尿病小鼠模型的高血糖和葡萄糖耐量，減少了2型糖尿病小鼠胰島中β細(xì)胞的凋亡。此外，Paqr9缺失也改善了HFD誘導(dǎo)的肝臟脂肪變性和白色脂肪組織的肥胖。由于之前的研究發(fā)現(xiàn)PAQR9通過與BAG6的DUF3538結(jié)構(gòu)域相互作用，調(diào)節(jié)BAG6介導(dǎo)的錯(cuò)定位膜蛋白的蛋白質(zhì)量控制，研究人員推測(cè)在胰島β細(xì)胞系Min6中過表達(dá)DUF3538結(jié)構(gòu)域，可以減弱PAQR9與BAG6的結(jié)合，解除PAQR9對(duì)錯(cuò)誤定位蛋白的抑制作用，改善BAG6介導(dǎo)的蛋白質(zhì)量控制，從而增強(qiáng)胰島素的分泌。進(jìn)一步研究證實(shí)了這一推測(cè)，在應(yīng)激條件下過表達(dá)DUF3538結(jié)構(gòu)域抑制PAQR9功能能夠增加Min6細(xì)胞胰島素分泌能力，這可能是通過降低細(xì)胞內(nèi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平引起的。
這一研究揭示了PAQR9在糖脂代謝中具有調(diào)節(jié)作用，抑制PAQR9的功能可能對(duì)2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)等代謝紊亂患者有益。尋找利用小分子化學(xué)物質(zhì)抑制PAQR9功能的手段，可以作為未來對(duì)抗代謝紊亂的新策略。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所陳雁研究員為該論文的通訊作者，博士研究生李姿璇為該論文的第一作者。該項(xiàng)工作得到了國家自然科學(xué)基金委和科技部的資助，也得到了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺(tái)和動(dòng)物平臺(tái)的支持。
圖：PAQR9在葡萄糖穩(wěn)態(tài)、肝脂肪變性和肥胖中的作用
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