2022年11月17日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cell Death & Differentiation在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所謝東研究組題為“ARID2 mitigates hepatic steatosis via promoting the ubiquitination of JAK2”的研究成果。該研究揭示了ARID2在NAFLD發(fā)生發(fā)展中的重要作用，并為ARID2缺失的NAFLD患者提供了有潛力的治療策略。
非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）近年來逐步成為人類健康的重要威脅。肝臟脂肪變性則是NAFLD的主要標(biāo)志，表現(xiàn)為肝臟細(xì)胞內(nèi)的甘油三酯（TG）聚集。如今，肥胖和糖尿病導(dǎo)致世界范圍內(nèi)NAFLD盛行，嚴(yán)重的NAFLD會(huì)引發(fā)非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化、肝衰竭甚至肝細(xì)胞癌，從而增加肝臟相關(guān)疾病的死亡率。但是，由于NAFLD復(fù)雜的致病機(jī)理，如今尚未有有效的治療策略。據(jù)報(bào)道，遺傳因素在NAFLD進(jìn)程中發(fā)揮著重要的作用。因此，找到影響NAFLD的關(guān)鍵基因并揭示它的功能對(duì)于治療NAFLD至關(guān)重要。
ARID2是染色質(zhì)重塑復(fù)合物SWI/SNF的亞基之一，參與了多種重要的生物學(xué)進(jìn)程。SWI/SNF復(fù)合物能夠重塑核小體并結(jié)合到特定的DNA區(qū)域，通過影響表觀遺傳修飾調(diào)控基因表達(dá)。近年來，越來越多的證據(jù)表明SWI/SNF復(fù)合物的亞基在代謝穩(wěn)態(tài)的維護(hù)中起著重要的作用。例如，BAF60a被認(rèn)為是一個(gè)重要的肝臟脂質(zhì)代謝的調(diào)控因子。此外，在小鼠中Arid1a的缺失會(huì)引起脂質(zhì)生成及氧化相關(guān)基因的表觀遺傳失調(diào)，進(jìn)而引發(fā)NAFLD。然而，ARID2在NAFLD發(fā)生發(fā)展中的作用尚不清楚。
該研究發(fā)現(xiàn)，Arid2肝臟特異性敲除的小鼠在正常飲食下7個(gè)月時(shí)會(huì)自發(fā)產(chǎn)生肝臟脂肪變性，高脂飲食則會(huì)加劇這一進(jìn)程。研究人員進(jìn)一步探索了其中的機(jī)理并揭示ARID2通過負(fù)調(diào)控JAK2-STAT5-PPARγ影響了肝臟脂質(zhì)代謝。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，ARID2通過上調(diào)E3連接酶NEDD4L的轉(zhuǎn)錄從而促進(jìn)JAK2的泛素化。ARID2招募CARM1到NEDD4L的啟動(dòng)子區(qū)域，增加該區(qū)域組蛋白H3第17位精氨酸的不對(duì)稱雙甲基化（H3R17me2a）從而促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄。此外，在Arid2肝臟特異性敲除的小鼠中，JAK2的抑制劑Fedratinib能夠有效的緩解高脂飲食誘導(dǎo)的肝臟脂肪變性。在商業(yè)購(gòu)得的NAFLD病人的肝臟樣本中，研究人員檢測(cè)到了較低的ARID2蛋白水平并且驗(yàn)證了ARID2與JAK2的負(fù)相關(guān)性。綜上所述，該研究揭示了ARID2在維護(hù)肝臟脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)中的重要作用，并為ARID2缺失的NAFLD患者提供了有效的治療策略參考。
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士畢業(yè)生曹慧君為文章的第一作者，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所李晶晶副研究員和謝東研究員為本文的通訊作者。該研究獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金委和中國(guó)科學(xué)院的經(jīng)費(fèi)支持，同時(shí)也得到了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺(tái)和動(dòng)物平臺(tái)的支持。
????圖. ARID2維護(hù)肝臟脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的機(jī)制示意圖
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