2021年10月29日，《自然-通訊》（Nature Communications）在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所及復(fù)旦大學(xué)徐書華團(tuán)隊(duì)的研究成果“Refining models of archaic admixture in Eurasia with ArchaicSeeker 2.0 ”。該項(xiàng)工作提出了一種基于隱馬爾科夫模型（Hidden Markov Model）的計(jì)算分析新方法ArchaicSeeker 2.0。相比于之前的方法，新方法能更有效地檢測(cè)和量化近緣種的基因交流并在更精細(xì)的尺度上重構(gòu)復(fù)雜的基因交流歷史；該方法也適用于非人類物種的遺傳數(shù)據(jù)分析。研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用新方法分析了公共開放數(shù)據(jù)庫中的人群基因組數(shù)據(jù)，重塑了歐亞大陸以及大洋洲現(xiàn)代人類（modern humans）史前與遠(yuǎn)古人類（archaic hominins）的基因交流模型并重構(gòu)了現(xiàn)代人類的史前演化歷史。
人類作為地球生命演化中很晚才出現(xiàn)的物種，歷史十分短暫，但是過程卻錯(cuò)綜復(fù)雜。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)代人類的祖先在“走出非洲”、向全球探索的征途中，可能與先期抵達(dá)的古人類接觸并共存了相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)期，并且期間產(chǎn)生了基因交流。其中比較有代表性的古人類是目前已知的尼安德特人和丹尼索瓦人。雖然這些古人類作為物種在3萬年前都走向了滅絕，但他們的基因片段卻散布在包括我們自己在內(nèi)的現(xiàn)存人類的基因組中。這個(gè)有趣的現(xiàn)象吸引了人類學(xué)、歷史學(xué)、地質(zhì)學(xué)、古生物學(xué)、考古學(xué)、遺傳學(xué)等眾多領(lǐng)域的科學(xué)研究者，有趣的、甚至令人驚奇的發(fā)現(xiàn)也持續(xù)在出現(xiàn)。然而，幾個(gè)關(guān)鍵的問題亟待解決或缺乏令人滿意的答案：1）如何在現(xiàn)代人類基因組中準(zhǔn)確地識(shí)別出這些古人類的基因片段？2）通過對(duì)這些基因片段的研究是否可以揭示出現(xiàn)代人類與古人類的族群交融史？3）通過對(duì)從古人類遺傳交融的分析視角，重新審視長(zhǎng)期以來建立的人類演化模型，是否應(yīng)修正或者改變我們對(duì)現(xiàn)代人類演化歷史的認(rèn)知？4）與古人類的遺傳交融對(duì)現(xiàn)代人類遺傳和表型多樣性產(chǎn)生什么影響？特別是這些古人類基因片段具有什么樣的進(jìn)化和醫(yī)學(xué)意義？出于對(duì)這些問題的好奇與研究熱情，研究團(tuán)隊(duì)在前期研究基礎(chǔ)上提出了新方法ArchaicSeeker 2.0，藉由該方法分析和探討了東亞、南亞、歐洲及大洋洲的現(xiàn)代人群與尼安德特人、丹尼索瓦人之間基因漸滲、共同演化的歷史重構(gòu)等一系列重要問題。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步將該方法應(yīng)用于分析全球人群基因組公共數(shù)據(jù)，從現(xiàn)代人類基因組中檢測(cè)遠(yuǎn)古人類的基因序列并在更精細(xì)的尺度上重構(gòu)史前人類在歐亞大陸的遷徙和基因交流歷史。
1）曾經(jīng)發(fā)生在史前的基因交流，站在現(xiàn)代人類的立場(chǎng)，可視為遠(yuǎn)古人類對(duì)現(xiàn)代人類的基因滲入或遺傳漸滲（genetic introgression）。由于基因滲入事件發(fā)生的時(shí)間比較久遠(yuǎn)（距今3~10萬年前），古人類的基因片段由于基因重組往往碎片化為平均長(zhǎng)度只有幾萬個(gè)核苷酸的DNA序列（人的基因組為30億核苷酸長(zhǎng)度），并且極度分散于現(xiàn)代人類基因組中。相比于近期的族群遺傳融合（如美國(guó)黑人、南美拉丁裔人群）動(dòng)輒幾百萬核苷酸大小的祖先片段，遠(yuǎn)古人類滲入的基因片段短了近百倍，為檢測(cè)和判定工作帶來諸多困難。除此之外，經(jīng)過現(xiàn)代人類基因庫幾萬年的重組稀釋，遠(yuǎn)古人類基因片段總體上通常只占現(xiàn)代人全基因組序列的1~2%。極低的頻率，極短的長(zhǎng)度，和遠(yuǎn)古人類基因組數(shù)據(jù)的缺失等諸多因素都增加了從現(xiàn)代人類基因組序列中搜尋和鑒定遠(yuǎn)古人類基因片段的難度。而基于這1~2%的基因滲入信息推斷史前人類發(fā)生的歷史，則是一個(gè)更具挑戰(zhàn)的問題。這也是長(zhǎng)久以來各種方法的嘗試都未取得良好效果的重要原因。研究團(tuán)隊(duì)為此專門設(shè)計(jì)了一種尋找遠(yuǎn)古人類基因滲入片段，基于滲入片段長(zhǎng)度推斷遠(yuǎn)古人類基因滲入歷史的方法——ArchaicSeeker 2.0（圖1）。該方法包含三個(gè)組成部分：（1）基于隱馬爾科夫模型的滲入片段搜尋算法（seeking algorithm）；（2）基于最大似然估計(jì)的序列匹配算法（matching algorithm）；（3）基于似然比檢驗(yàn)（likelihood ratio test）和最大期望算法（EM algorithm）的演化歷史重構(gòu)算法（history reconstruction algorithm）。相比于其他方法，ArchaicSeeker 2.0 有如下三個(gè)優(yōu)勢(shì)：首先，該方法通過滲入片段搜尋算法，可以從海量的現(xiàn)代人基因組數(shù)據(jù)中，快速鑒定潛在的滲古人類基因序列，并能精準(zhǔn)判定每個(gè)片段的大小和確定邊界；其次，該方法在判定基因滲入片段的祖源過程中不依賴于是否具備已知的遠(yuǎn)古人類基因信息；第三，基于ArchaicSeeker 2.0 的歷史重構(gòu)算法，不依賴于海量計(jì)算機(jī)模擬，即可有效地重構(gòu)極為復(fù)雜的遺傳漸滲歷史。ArchaicSeeker 2.0 的這些獨(dú)特優(yōu)勢(shì)性能在計(jì)算機(jī)模擬數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析中得到了系統(tǒng)的評(píng)估與確證。結(jié)果表明，在遠(yuǎn)古人類基因片段的判定方面， ArchaicSeeker 2.0 達(dá)到了超過90%的準(zhǔn)確率，而誤判率僅為約0.14%。在幾乎所有的模擬實(shí)驗(yàn)中，至少 80%以上推斷的古人類片段都能被匹配至正確的祖先上。同時(shí)，ArchaicSeeker 2.0 在遺傳混合事件次數(shù)、基因滲入比例和遺傳交融發(fā)生的時(shí)間估計(jì)上也有良好的表現(xiàn)。ArchaicSeeker 2.0 對(duì)遠(yuǎn)古人類基因滲入片段精準(zhǔn)而高效地檢測(cè)以及對(duì)遺傳滲入歷史的準(zhǔn)確推斷，也為研究現(xiàn)代人類和遠(yuǎn)古人類的混合歷史重構(gòu)提供了必備的信息和進(jìn)一步分析的基礎(chǔ)。
圖1. ArchaicSeeker 2.0 方法原理示意圖
2）早前研究表明非洲以外的現(xiàn)代人類基因組中存在少量尼安德特人、丹尼索瓦人等遠(yuǎn)古人類的滲入基因序列。然而不少關(guān)鍵的問題，如這些基因片段是何時(shí)、何地以及經(jīng)由哪種遠(yuǎn)古人類滲入現(xiàn)代人類基因組，尚有較大爭(zhēng)議。此前主流的研究結(jié)果大多基于DNA序列差異來計(jì)算混入片段和遠(yuǎn)古人類基因組差異，即通過分子鐘計(jì)算分歧時(shí)間的方式確定滲入時(shí)間。但是，這類方法要求已測(cè)序的遠(yuǎn)古人類為基因滲入的遠(yuǎn)古人類的直系后代，否則估計(jì)的時(shí)間會(huì)較實(shí)際滲入時(shí)間偏早。而ArchaicSeeker 2.0 方法是基于遠(yuǎn)古人類滲入基因片段的長(zhǎng)度分布來推斷滲入歷史，該方法不僅能有效估計(jì)基因滲入時(shí)間，也能對(duì)滲入事件發(fā)生次數(shù)進(jìn)行更準(zhǔn)確的估計(jì)。利用ArchaicSeeker 2.0 方法，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)東亞、南亞、歐洲、大洋洲以及現(xiàn)代亞歐人類祖先烏斯特-伊斯姆人與尼安德特人、丹尼索瓦人的混合時(shí)間、次數(shù)進(jìn)行估計(jì)。結(jié)合考古學(xué)證據(jù)，研究人員從時(shí)空尺度上重構(gòu)了現(xiàn)代人類和遠(yuǎn)古人類的遺傳交融歷史。
3）之前關(guān)于古人類與現(xiàn)代人類遺傳混合的研究，大多基于現(xiàn)代人類“單次出非洲”的模型。然而研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，“單次出非洲”模型與現(xiàn)代人類史前和其他古人類如尼安德特人、丹尼索瓦人等的混合時(shí)間與次數(shù)存在矛盾。目前的數(shù)據(jù)需要至少兩次出非洲遷移事件才能較好地解釋。一次較早的“出非洲”遷徙發(fā)生在距今約6~12萬年前，而較晚近的一次發(fā)生在距今6萬年以后。早期走出非洲的現(xiàn)代人類祖先，在距今約9.4萬年到11.9萬年前，在中東、南亞附近，與丹尼索瓦人發(fā)生了第一次接觸和基因交流。而后，他們繼續(xù)向東前進(jìn)，一部分留在南亞，一部分向北到達(dá)東亞南部，并分別與本地的丹尼索瓦人發(fā)生遺傳交融。還有一支繼續(xù)向東南遷徙，在距今6.2萬年至6.4萬年前，穿過華萊士線（Wallace Line）到達(dá)大洋洲與已先期到達(dá)的一支丹尼索瓦人融合。近期走出非洲的現(xiàn)代人類，距今4.8萬年至5.9萬年前，在中東地區(qū)與尼安德特人發(fā)生第一次接觸和基因交流，之后，他們分別遷徙至歐洲、南亞、東亞，與各地尼安德特人發(fā)生了第二次族群融合。隨后，南亞對(duì)歐洲的遷徙還將極少量的丹尼索瓦人的基因序列帶入歐洲（圖2-3）。
圖2. 現(xiàn)代人類史前遷徙路線及其與遠(yuǎn)古人類的基因交流模式示意圖
圖3. 現(xiàn)代人類演化及其與遠(yuǎn)古人類遺傳交融模式示意圖
4）基于ArchaicSeeker 2.0 對(duì)古人類基因滲入片段精準(zhǔn)高效地評(píng)估，研究團(tuán)隊(duì)分析了全球近300個(gè)現(xiàn)代人群中遠(yuǎn)古人類基因滲入序列功能及其分布特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)它們富集于免疫，體重（ZNF169 ），心肺功能（HHAT ），紫外線響應(yīng)和碳水化合物的代謝（HYAL1、HYAL2、HYAL3 ）等相關(guān)功能基因區(qū)域。除去這些遠(yuǎn)古人類滲入片段富集區(qū)域，研究團(tuán)隊(duì)還檢測(cè)到了84個(gè)完全缺乏古人類基因片段的“漸滲沙漠”區(qū)域。而在這些“漸滲沙漠”區(qū)域中，顯著富集了與皮膚發(fā)育和角化功能有關(guān)的基因。這些發(fā)現(xiàn)為揭示遠(yuǎn)古人類基因序列滲入對(duì)現(xiàn)代人類影響提供了線索，并為接下來進(jìn)一步研究滲入基因片段的生物學(xué)功能以及遠(yuǎn)古人類遺傳漸滲對(duì)現(xiàn)代人類進(jìn)化的影響，提供了候選基因和研究靶標(biāo)。
該工作由中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所苑鍇博士，倪旭敏博士（北京交通大學(xué)），劉暢，潘雨聞，鄧戀青年研究員（復(fù)旦大學(xué)），張瑞，高揚(yáng)（上?？萍即髮W(xué)），葛雪皊，劉姣姣博士后（復(fù)旦大學(xué)），馬西獻(xiàn)博士后，樓海一青年研究員（復(fù)旦大學(xué)），巫桃養(yǎng)博士（英國(guó)東安格利亞大學(xué)）等在徐書華博士的領(lǐng)導(dǎo)下完成。該項(xiàng)工作得到了中國(guó)科學(xué)院先導(dǎo)專項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金委、上海市科委、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、英國(guó)皇家學(xué)會(huì)牛頓基金等多項(xiàng)基金的資助，同時(shí)得到中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物進(jìn)化與遺傳前沿交叉卓越創(chuàng)新中心及國(guó)家遺傳與發(fā)育協(xié)同創(chuàng)新中心支持。
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