2021年8月30日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Molecular Metabolism在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所陳雁研究組的文章” PAQR9 regulates hepatic ketogenesis and fatty acid oxidation during fasting by modulating protein stability of PPARα”。 該研究首次發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白PAQR9能通過(guò)調(diào)節(jié)肝臟細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子PPARα的穩(wěn)定性，參與饑餓誘導(dǎo)肝臟酮體生成和脂肪酸氧化。
饑餓和進(jìn)食的交替是生命最根本的生理過(guò)程，其中可發(fā)生大量的代謝狀態(tài)變化。肝臟是體內(nèi)重要的代謝器官，在饑餓的過(guò)程中會(huì)響應(yīng)營(yíng)養(yǎng)缺乏信號(hào)，進(jìn)行脂肪酸氧化和酮體生成，為機(jī)體提供能量。這一過(guò)程會(huì)受到轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，其中PPARα是一個(gè)核心的轉(zhuǎn)錄因子，PPARα基因缺失會(huì)導(dǎo)致饑餓過(guò)程中脂肪酸氧化降低。陳雁研究組前期的研究已發(fā)現(xiàn)PPARα?xí)ㄟ^(guò)E3泛素連接酶HUWE1的泛素化修飾介導(dǎo)蛋白酶體途徑降解（Hepatology 2018, 68(1):289-303）。
陳雁研究組博士研究生林毅君等人通過(guò)大數(shù)據(jù)分析和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在饑餓狀態(tài)下的肝臟中，PAQR9是下調(diào)最顯著的基因之一，并鑒定出饑餓-進(jìn)食過(guò)程中PAQR9的表達(dá)受到PPARγ的直接調(diào)控。通過(guò)對(duì)PAQR9基因敲除小鼠進(jìn)行一系列代謝表征研究，發(fā)現(xiàn)敲除PAQR9不影響小鼠正常進(jìn)食情況下的代謝狀態(tài)，但是會(huì)顯著降低小鼠饑餓情況下肝臟的酮體生成和脂肪酸氧化能力。分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，敲除小鼠肝臟中的PPARα，轉(zhuǎn)錄水平不會(huì)受到影響，但是蛋白含量會(huì)顯著下降。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)PAQR9能夠降低PPARα泛素化導(dǎo)致的降解。進(jìn)一步研究PAQR9對(duì)PPARα泛素化水平的調(diào)控機(jī)制，發(fā)現(xiàn)PAQR9能夠和介導(dǎo)PPARα降解的HUWE1競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合以保護(hù)PPARα不被降解。體外HUWE1敲除和體內(nèi)PPARα激動(dòng)劑回補(bǔ)實(shí)驗(yàn)都充分驗(yàn)證了PAQR9競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合HUWE1保護(hù)PPARα蛋白穩(wěn)定性模型的可靠性。綜上所述，該研究揭示了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白PAQR9能夠通過(guò)泛素化調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子PPARα的活性，揭示了一個(gè)新的肝臟脂代謝調(diào)控機(jī)制。
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所陳雁研究員為該論文的通訊作者，博士研究生林毅君為該論文的第一作者。該項(xiàng)工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委和科技部的資助，也得到了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺(tái)和動(dòng)物平臺(tái)的支持。
文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.molmet.2021.101331
圖：PAQR9競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合HUWE1以保護(hù)PPARα蛋白穩(wěn)定性
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