2021年2月2日，Stem Cell Transl Med在線發(fā)表了楊黃恬研究組題為"Neurotrophin-3 contributes to benefits of human embryonic stem cell-derived cardiovascular progenitor cells against reperfused myocardial infarction"的研究論文，揭示了人胚胎干細(xì)胞來(lái)源的心血管前體細(xì)胞(human embryonic stem cell-derived cardiovascular progenitor cells, hCVPCs)通過(guò)其分泌的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(neurotrophin)-3 (NT-3)促進(jìn)缺血/再灌損傷心肌修復(fù)的新機(jī)制。
心肌梗死（心梗）和由此引起的心力衰竭是世界范圍內(nèi)致病和致死的主要原因。對(duì)心梗患者進(jìn)行及時(shí)有效的再灌注是目前主要的治療方式，但是，這會(huì)引起額外的心肌損害，稱為缺血/再灌損傷，但缺乏有效的治療藥物。因此，尋找在缺血/再灌中保護(hù)心肌細(xì)胞的方法并闡明其保護(hù)機(jī)制對(duì)開發(fā)針對(duì)缺血性心臟病的臨床治療新手段是非常有意義的。近年，楊黃恬研究員帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)證明心梗急性期移植hCVPCs可促進(jìn)小鼠和非人類靈長(zhǎng)類的心肌修復(fù)。進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，hCVPCs對(duì)梗死心臟的保護(hù)作用與旁分泌作用有關(guān)。其中，hCVPCs分泌的細(xì)胞外囊泡可以發(fā)揮促進(jìn)血管生成和抑制心肌細(xì)胞凋亡的作用；hCVPCs分泌的細(xì)胞因子白介素4和白介素13，可促進(jìn)巨噬細(xì)胞向修復(fù)型極化。然而，尚不清楚hCVPCs分泌的其他蛋白是否具有修復(fù)缺血心肌的作用，尤其改善心肌缺血/再灌早期心肌細(xì)胞存活。
NTs是一類高度保守的生長(zhǎng)因子，在神經(jīng)系統(tǒng)和心血管細(xì)胞中發(fā)揮多種功能, 但NT-3在心肌及心肌缺血損傷中的作用尚不明確，是否作為hCVPCs分泌因子參與了缺血心肌修復(fù)也未知。在本研究中，研究者利用小鼠心肌缺血/再灌模型發(fā)現(xiàn)NT-3介導(dǎo)hCVPCs對(duì)心功能的改善作用，包括減少心肌細(xì)胞凋亡，增加血管新生，減小瘢痕面積。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)下調(diào)內(nèi)源性NT-3加重小鼠心肌缺血/再灌損傷。通過(guò)信號(hào)通路篩選，結(jié)合體內(nèi)和體外干預(yù)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)hCVPCs/NT-3通過(guò)激活ERK-Bim信號(hào)通路，抑制凋亡執(zhí)行分子Caspase-3活性剪切，保護(hù)損傷心肌細(xì)胞。
綜上，研究組的工作首次揭示了hCVPCs分泌的NT-3和心肌內(nèi)源性NT-3在心肌缺血/再注損傷早期對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)作用及機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步豐富了hCVPCs通過(guò)旁分泌作用減少心梗后心肌細(xì)胞凋亡，增加血管新生，改善心臟功能和抑制疤痕形成的分子機(jī)制，為促進(jìn)缺血心肌原位修復(fù)提供了非細(xì)胞治療的新手段。
楊黃恬研究組畢偉碩士研究生和王錦希博士研究生為共同第一作者，楊黃恬研究員為通訊作者。同時(shí)，該工作也得到了辛辛那提大學(xué)王義剛教授團(tuán)隊(duì)和楊黃恬團(tuán)隊(duì)其他成員的大力支持。該項(xiàng)研究得到了來(lái)自中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、國(guó)家科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委等項(xiàng)目的資助。
圖示：hCVPCs/NT-3對(duì)心肌缺血/再灌損傷的修復(fù)作用
原文鏈接：https://stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/sctm.20-0456
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