10月20日，柳葉刀雜志旗下子刊EBioMedicine在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院（營養(yǎng)與健康院）丁秋蓉研究組和上海中醫(yī)藥大學(xué)勞遠至研究組的合作研究成果“Screening of FDA-approved drugs identifies sutent as a modulator of UCP1 expression in brown adipose tissue”。該研究通過大規(guī)?；衔锖Y選發(fā)現(xiàn)，索坦（sutent）作為新的激活褐色脂肪組織（Brown Adipose Tissue, BAT）的小分子，是治療肥胖及脂肪肝等相關(guān)代謝型疾病的潛在藥物。
肥胖是一種由多種因素引起的慢性代謝性疾病，以體內(nèi)白色脂肪細(xì)胞的體積和細(xì)胞數(shù)增加致體脂占體重的百分比異常增高，并在某些局部過多沉積脂肪為特點。目前的抗肥胖藥物主要是通過減少脂肪的吸收或抑制食欲來限制能量攝入，然而臨床的效果還不是很明顯，且有副作用，臨床上還沒有通過增加能量的利用來治療肥胖的藥物。相比白色脂肪儲存熱量的功能，褐色脂肪能增加能量消耗。褐色脂肪除了在人的嬰兒時期存在外，近年來在成人身體內(nèi)同樣被發(fā)現(xiàn)，提示通過增加褐色脂肪組織的產(chǎn)熱功能將能量以熱能的形式消耗，可以作為治療肥胖及相關(guān)代謝型疾病的靶點。
為尋找激活褐色脂肪細(xì)胞的小分子，博士研究生邱艷和博士后孫英民等人在褐色脂肪成熟標(biāo)志物解偶聯(lián)蛋白（UCP1）終止密碼子前定點敲入綠色熒光蛋白（GFP）表達框，建立了成熟褐色脂肪譜系標(biāo)記的小鼠褐色脂肪細(xì)胞報告株。并在此基礎(chǔ)上針對已獲得FDA批準(zhǔn)的1000余種臨床用藥進行了大規(guī)?；衔锖Y選，發(fā)現(xiàn)42種能促進褐色脂肪細(xì)胞中UCP1上調(diào)的小分子藥物。進一步體內(nèi)驗證實驗發(fā)現(xiàn)其中的一個小分子藥物索坦能顯著促進體外小鼠褐色脂肪細(xì)胞中UCP1表達；口服給藥后，索坦能在小鼠體內(nèi)激活褐色脂肪組織，增加能量消耗，并同時抑制白色脂肪和肝臟中的脂肪合成，顯著抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖，并緩解脂肪肝癥狀。
本研究綜合報告了通過基因細(xì)胞株和大規(guī)模化合物篩選，建立了一個高效的體外細(xì)胞實驗體系，用于篩選調(diào)控褐色脂肪細(xì)胞激活的小分子，也為肥胖及相關(guān)代謝型疾病提供了潛在的小分子藥物。
本研究得到了國家重點研發(fā)計劃、中科院干細(xì)胞先導(dǎo)、國家自然科學(xué)基金委等項目的共同資助，以及上海營養(yǎng)與健康院公共技術(shù)平臺的支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2018.10.019
圖注：我們通過Ucp1-GFP脂肪細(xì)胞株篩選一個小分子化合物庫，發(fā)現(xiàn)一個可以顯著促進UCP1表達的藥物——索坦（Sutent），利用小鼠模式動物，通過體外和體內(nèi)驗證，索坦可以促進機體非顫抖性產(chǎn)熱和抑制脂質(zhì)合成從而抵抗由高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖，并改善機體代謝。
官方微信
